Сублимационная сушка в фармацевтической промышленности
Фармацевтическая сублимационная сушка может включать стерилизацию, фильтрацию или добавление наполнителей. Вспомогательные вещества могут защитить материал во время замораживания или сушки или могут способствовать восстановлению. Кроме того, они служат другим целям. Как правило, лиофилизируемый материал представляет собой водный раствор с содержанием сухих веществ около 10%. Раствор содержится во флаконах, ампулах или другой мелкой таре. Автоматизированные системы загрузки/выгрузки флаконов в настоящее время широко используются в промышленных лиофилизаторах, чтобы снизить риск заражения от людей и сделать процесс более эффективным. Системы загрузки-выгрузки могут быть стационарными (т.е. предназначенными для одной сублимационной сушилки) или гибкими (они обслуживают разные сублимационные сушилки). Охлаждение ниже 0°C приводит к кристаллизации льда. После полного застывания продукт обычно содержит лед и концентрат продукта.
Предварительное замораживание высушиваемого сырья
Предварительное замораживание, первичная сушка, вторичная сушка и упаковка могут выполняться в одной и той же сушильной камере. Контейнеры расставляются на полках, и на этапе предварительного замораживания через полости в полках циркулирует охлаждающая среда. Температура охлаждающей среды может достигать -70°C или даже -75°C. Обычный диаметр флакона составляет 23 мм, а типичная высота наполнения составляет от 1 до 2 см. Давление в камере на стадии предзаморозки атмосферное. Двумя важными факторами предварительного замораживания являются минимальная температура, которая должна быть достигнута, и скорость замораживания.
Этап предварительного замораживания влияет на качество сублимированного продукта.
Скорость замерзания зависит от следующих причин:
- температура охлаждающей среды
- материал и размеры флакона или ампулы
- высота наполнения
Низкая скорость замерзания предполагает образование относительно крупных кристаллов льда, и наоборот. Относительно крупные поры образуются при возгонке крупных кристаллов льда. Это облегчает перенос паров через обрабатываемый материал и способствует восстановлению. Тот факт, что органические соединения могут появляться в различных кристаллических формах, известен как полиморфология. Как правило, менее стабильные формы более растворимы, чем стабильные формы. Таким образом, достижимое восстановление зависит от морфологии, полученной при сушке вымораживанием.
Первичная сушка при сублимировании (лиофилизации)
После замораживания парциальное давление водяного пара должно быть уменьшено ниже давления тройной точки воды (6,1 мбар), чтобы произошла сублимация. Обычно давление в камере во время первичной сушки составляет 0,5 мбар. Необходимо подавать тепло на полки для поддержания процесса сушки фармацевтических продуктов. Например, за 2 ч температура полки линейно увеличивается до 35°С. Впоследствии эту температуру можно поддерживать постоянной во время стадий первичной и вторичной сушки. Давление в камере 0,5 мбар, например, поддерживается постоянным с помощью контроля давления. Давление насыщенных паров льда при -27°С составляет 0,5 мбар. При давлении в камере 0,5 мбар давление насыщенных паров у поверхности льда будет 0,55 мбар, например, из-за потери давления, которую испытывает поток пара. Это означает, что температура поверхности льда составляет -26°С.
Очень низкое давление в камере во время первичной сушки не обязательно является преимуществом, так как температура фронта сублимации в этом случае также низка, как и давление пара, насыщенного льдом. Таким образом, движущая сила сушки невелика, а сушка длится долго. Как правило, скорость первичной сушки увеличивается при увеличении давления в камере. Однако температура сублимирующего ледяного фронта также увеличивается при увеличении давления в камере. Температура замороженного продукта должна поддерживаться как минимум на 5-7 °С ниже температуры, при которой начинается таяние фронта льда. Таким образом, важно выбрать такое сочетание давления в камере, температуры на полке и характеристик флакона, которое обеспечивает удовлетворительную скорость сушки и предотвращает плавление продукта. Хорошая комбинация может быть выбрана с помощью небольших экспериментов.
Типичное время сушки «простого» материала толщиной 1 см составляет от 10 до 20 часов при благоприятной кристаллической структуре льда и оптимизированных условиях температуры и давления в сушильной камере. Время высыхания пропорционально толщине слоя продукта.
Сублимированный лед повторно затвердевает на холодной металлической поверхности ледяного конденсатора, расположенного между сушильной камерой и вакуумными насосами.
Метод повышения давления является надежным методом определения конечной точки первичной сушки. Он включает изоляцию сушильной камеры от вакуумных насосов. Затем измеряют повышение давления в сушильной камере. Если повышение давления составляет более 3% от первоначального значения, первичную сушку продолжают. Первое наблюдение заключается в том, что давление, измеренное после изоляции, представляет собой давление насыщенных паров сублимирующего ледяного фронта, и, следовательно, известна температура ледяного фронта (измерение барометрической температуры). Второе наблюдение заключается в том, что относительно большой рост давления в изолированной сушильной камере указывает на относительно большой поток пара (связанный с определенной потерей давления). Поток резорбированного пара уменьшается, когда материал «высыхает».
В продаже есть приборы, которые измеряют поток пара из сушильной камеры в конденсатор напрямую с помощью лазерной техники. Такие приборы также можно использовать в качестве метода обнаружения конечных точек сушки.
Вторичная сушка при сублимировании (лиофилизации)
Вторичная сушка представляет собой удаление связанной влаги, которая может представлять собой кристаллизационную воду, беспорядочно диспергированную воду в стекловидном материале, внутриклеточную или абсорбированную воду. Связанную влагу удаляют путем нагревания продукта, обычно в течение примерно одной трети времени первичной сушки.
Вторичная сушка начинается, как только метод повышения давления обнаруживает, что во время первичной сушки повышение давления составляет менее 3% от исходного значения. Температуру полки поддерживают, например, на уровне 35°C, а вакуум быстро снижают, скажем, до 0,07 мбар. Опять же, конечная точка определяется путем измерения повышения давления при изоляции сушильной камеры или путем непосредственного измерения потока пара. Как и предварительное замораживание, вторичная сушка влияет на качество сублимированного продукта. Как правило, продукт после стадии вторичной сушки имеет пористую структуру, что облегчает восстановление. Иногда отмечается коллапс, явление, при котором частицы становятся твердыми после вторичной сушки, что затрудняет восстановление. Обычно после вторичной сушки содержание влаги составляет от 2 до 3 мас.%.